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PARACETAMOL
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PARACETAMOL
4-nitrofenol, precursor de la síntesis de
p-acetaminofeno.
El paracetamol (DCI) o acetaminofén
(acetaminofeno) es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades
antiinflamatorias clínicamente significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de
prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor.
Además, tiene efectos antipiréticos. Se presenta habitualmente en forma de
cápsulas comprimidos, supositorios o gotas de administración oral.
Es un ingrediente frecuente de una serie de
productos contra el resfriado común y la gripe. La dosis estándar es bastante
segura, pero su bajo precio y amplia disponibilidad han dado como resultado
frecuentes casos de sobredosificación. En las dosis indicadas el paracetamol no
afecta a la mucosa gástrica ni a la coagulación sanguínea o los riñones. Pero
un leve exceso respecto de la dosis normal puede dañar el hígado severamente .
A diferencia de los analgésicos opioides, no
provoca euforia ni altera el estado de humor del paciente. Al igual que los
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), no se asocia con problemas de
adicción, tolerancia y síndrome de abstinencia.
Los nombres paracetamol y acetaminofén pertenecen
a la historia de este compuesto y provienen de la nomenclatura tradicional de
la química orgánica, N-acetil-para-aminofenol y para-acetil-aminofenol.
Según las recomendaciones de 1993 de la IUPAC, el
nombre de este compuesto es N-(4-hidroxifenil) etanamida.
Disponibilidad comercial
Normalmente se comercializa como suspensión
líquida, en comprimidos o como supositorio. Dada su amplia disponibilidad, en
muchas ocasiones su eficacia está infravalorada.
El Panadol, que se vende en Europa, América
Latina, Asia y Australia, es la marca más extendida, vendida en más de 80
países. En Norteamérica, el paracetamol se vende como genérico o bajo varias
marcas: por ejemplo Tylenol (McNeil - PPC, Inc), Anacin 3 y Datril.
En algunas formulaciones el paracetamol se combina
con el opioide codeína, a veces llamado co-codamol, como por ejemplo el Algidol
(Almirall) en España, lo que lo convierte en más tóxico. En los Estados Unidos
y Canadá se vende como Tylenol 1/2/3/4; en los EE. UU. sólo se puede adquirir
con receta médica, lo contrario que enCanadá. En el Reino Unido y en otros
muchos países, esta combinación se vende como Tylex CD y Panadeine. Otras
marcas disponibles son: Aeknil, Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex,
Mexalen, Nofedol, Tachipirina, Pediapirin y Perfalgan. En España puede
adquirirse indistintamente como genérico o como medicamento "de
marca", como el muy conocido Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin
(Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuesto con Dextrometorfano, ácido
ascórbico y clorfenamina comercializado por Johnson & Johnson).
También se puede combinar con oxicodona, por
ejemplo el Percocet en EE. UU..
Pfizer por su parte lo comercializa bajo la marca
Atamel, Mead Johnson hace lo propio bajo la marca Tempra y Elmor comoTachipirin.
Síntesis
Las reacción del p-aminofenol con anhídrido
acético, produce la acetilación del primero, obteniéndose como productos el
paracetamol y ácido acético.
Aunque conviene proteger el grupo hidroxilo
fenólico debido a su mayor poder nucleófilo, respecto al nitrógeno anilínico.
Farmacodinámica
Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo
de acción del paracetamol es similar al del ácido acetilsalicílico (AAS). Es
decir, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos
relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa
(COX).
Sin embargo, hay diferencias importantes entre los
efectos del ácido acetilsalicílico y el paracetamol. Las prostaglandinas
participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta
actividad antiinflamatoria apreciable. Además, la COX también participa en la
síntesis de tromboxanos que favorecen la coagulación de la sangre; el AAS tiene
efectosanticoagulantes, pero el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros
AINEs son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas
desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.
De esta forma, mientras el AAS actúa como un
inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima
directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es inútil
en presencia de peróxidos.3 Esto podría explicar por qué el paracetamol es
eficaz en el sistema nervioso central y en células endoteliales, pero no en
plaquetas y células del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de
peróxidos.
Swierkosz et al. (2002) encontró evidencias que
indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es
diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3. Su mecanismo
de acción exacto no es bien comprendido aún, pero futuras investigaciones
pueden esclarecerlo.
Farmacocinética
El paracetamol se absorbe rápida y completamente
por vía oral, y bastante bien por vía rectal, teniendo la ventaja de evitar el
primer paso hepático. Existen también preparaciones intravenosas. Las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma
farmacéutica, con un tiempo, hasta la concentración máxima, de 0,5-2 horas. El
paracetamol se distribuye rápidamente por todos los tejidos. Las
concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de
unión a las proteínas plasmáticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada
(cercana al 100 %), siendo la biodisponibilidad por vía oral del 75-85 %. El
paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hígado. Las dos
principales rutas metabólicas son la glucuro y sulfuroconjugación. Esta última
vía se satura rápidamente con dosis superiores a las terapéuticas. Solamente
una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del
citocromo P-450 en el hígado, por acción de las oxidasas mixtas, generando un
intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es
inactivado (se detoxifica) por reacción con los grupos sulfhidrilo del
glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico.
Por el contrario, durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este
metabolito tóxico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras dos vías
metabólicas y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los
niveles hepáticos de glutatión. Entonces el metabolito puede reaccionar
covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las que
inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda.
Los niños tienen una menor capacidad de
glucuronidación, lo que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno. La
eliminación es principalmente urinaria. El 90% de la dosis ingerida la elimina
el riñón en 24 horas, principalmente como glucurónidos (60 a 80 %) y
sulfoconjugados (20 a 30 %). Menos del 5% se elimina sin modificar. La
semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con
la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas
después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la
semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una
necrosis hepática.
Toxicidad
Consideraciones generales
El paracetamol es un medicamento seguro, con un
índice terapéutico amplio. Las dosis por administración recomendadas están
lejos de la dosis tóxica. La dosis recomendada por administración para un
adulto es de 1g y las dosis tóxicas están descritas en un rango de 7,5 a 10g.
El paracetamol tiene un índice terapéutico muy
ajustado. Esto significa que el máximo de la dosis normal (4 gramos al día en
adultos) es cercano a la sobredosis,7 haciendo de él un compuesto peligroso.
Una dosis única de paracetamol de 10 g o dosis continuadas de 5 g/día en un no
consumidor de alcohol con buena salud, o 4 g/día en un consumidor habitual de
alcohol, pueden causar daños importantes en el hígado. Sin un tratamiento
adecuado en el momento oportuno, la sobredosis o la dosis casi normal de
paracetamol puede dar como resultado un fallo hepático (insuficiencia hepática)
y en algunos casos llegar a la muerte. Debido a la amplia disponibilidad sin
receta del paracetamol (acetaminofen) -como Especialidad Farmacéutica
Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EEUU)-, éste se ha utilizado en muchos
intentos desuicidio. El antídoto específico de la intoxicación por paracetamol
- o acetaminofen - es la Acetil-Cisteína por vía intravenosa. La FDA -agencia
para medicamentos y alimentos de los EEUU - pidió a todos los laboratorios que
dejasen de comercializar paracetamol - acetaminofen - en dosis unitarias
superiores a 650 mg; dosis totales diarias de 3 000 mg (3 g) pueden ser muy
tóxicas o mortales para algunas personas.
Usado responsablemente, el paracetamol es uno de
los tratamientos más seguros disponibles para la analgesia. El compuesto carece
de efectos sobre el sistema de la ciclooxigenasa, por lo tanto no tiene efectos
negativos sobre el esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, al
contrario que los AINEs. Además, los pacientes con enfermedades del riñón
pueden tomar paracetamol mientras que los AINEs pueden provocar insuficiencia
renal aguda a ciertos pacientes. Además, el paracetamol tiene pocos problemas
de interacción con otros medicamentos.
La potencia del analgésico es equivalente, cuando
no hay inflamación, a la de los AINE, siempre que la dosis de paracetamol sea
la adecuada. Un gramo diario de paracetamol tiene un efecto analgésico
equivalente al de los AINE, por ejemplo en osteoartritis (En España, artrosis).
Cuando se administra simultáneamente con 50 mg del antidepresivo
tricíclicoamitriptilina dos veces al día, dicha combinación es tan eficaz como
la de paracetamol y codeína, pero no pierde efectividad con el tiempo como
ocurre con la administración crónica de narcóticos. A diferencia del ácido
acetilsalicílico, el paracetamol no contribuye al síndrome de Reye en niños con
enfermedades víricas. Estos factores han hecho del paracetamol el analgésico
preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor suave a moderado,
además de ser el analgésico más utilizado en pacientes ambulatorios.
El paracetamol es extremadamente tóxico para los
perros, gatos, etc. y no debería serles administrado bajo ninguna circunstancia.
Cualquier caso sospechoso debería ser tratado por un veterinario para proceder
a la desintoxicación. El tratamiento en gatos es muy similar al de los humanos.
El acetaminofeno es el analgésico más ampliamente usado en los Estados Unidos
(Tylenol), pero puede causar daños al hígado en dosis ordinarias o ligeramente
superiores. Ese hecho será una noticia para muchos consumidores pero algo
sabido para los especialistas en hígado, y se reconoció oficialmente en abril
de 2009, por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas
en inglés). El comité consultivo de la FDA declaró hace 32 años: "No se
debe exceder la dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede
causar lesión hepática severa e incluso la muerte".[cita requerida] (Informes
más completos se pueden encontrar en: worst pills y en la pág. de la FDA, U S
Food and Drug Administration Home Page )
Mecanismo de la toxicidad
Como se mencionó anteriormente, el paracetamol es
metabolizado a compuestos inactivos por combinación con sulfato y ácido
glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada por el sistema del citocromo
P-450. Éste oxida al paracetamol para producir un intermedio muy reactivo, la
imina N-acetil-p-benzoquinoneimi
En episodios de toxicidad por paracetamol, las
vías metabólicas del sulfato y la glucuronida se saturan y mayor cantidad
paracetamol se desvía al sistema del citocromo P-450 donde se produce NAPQI.
Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión se agotan y en
NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios
daños y muerte de muchos hepatocitos, dando como resultado necrosis hepática
aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70% del glutatión hepático
antes de que se dé hepatotoxicidad.
Factores de riesgo
La dosis tóxica de paracetamol es muy variable:
• En adultos, dosis únicas por encima de 7,5 g o
150 mg/kg tienen una probabilidad razonable de causar hepatotoxicidad; dosis de
más de 25 gramos son potencialmente letales.
• En niños se consideran tóxicas las superiores a
150 mg/kg.
• También puede darse hepatotoxicidad cuando dosis
pequeñas pero múltiples superan dichas cantidades en 24 horas, o mediante ingesta
crónica de pequeñas dosis.
• El consumo excesivo de alcohol puede afectar la
función renal e incrementar la toxicidad del paracetamol. Por esta razón, tras
grandes ingestas de alcohol se recomiendan otros analgésicos como el ibuprofeno
o el ácido acetilsalicílico.
Algunas personas son más propensas a la
hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas como 4 gramos/día, y las dosis letales
pueden bajar hasta 6 g/día. El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente
debido a la reducción de las reservas de glutatión del hígado. Está bien
documentado que el uso en combinación con de inductores del CYP2E1 como la
isoniazidapotencia la hepatotoxicidad, aunque dicha relación no está del todo
clara. El alcoholismo, que también da como resultado la producción de CYP2E1, también
aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol. El uso en combinación con
de otros medicamentos que inducen la síntesis de enzimas CYP, como los
antiepilépticos (carbamazepina,fenitoína, barbitúricos, etc) también han sido
presentados como factores de riesgo.
Evolución
Las personas que han ingerido una sobredosis de
paracetamol, por lo general no presentan síntomas durante las primeras 24
horas. Aunque inicialmente son síntomas comunes náuseas, vómitos y diaforesis,
éstos remiten pasadas varias horas. Tras aliviarse estos síntomas, los
pacientes experimentan una mejoría, pudiendo llegar a pensar que lo peor ha
pasado. Sin embargo, tras ingerir una dosis tóxica, tras estos síntomas se
produciría un fallo hepático.
El daño se da generalmente en los hepatocitos a
medida que van metabolizando el paracetamol. Sin embargo, también puede darse
insuficiencia renal aguda. Esto también es causado generalmente por un fallo
hepatorenal o por un fallo orgánico múltiple. La manifestación clínica
principal de la intoxicación también podría ser la insuficiencia renal aguda.
En estos casos, es posible que el metabolito tóxico sea producido en más
cantidad en los riñones que en el hígado.
El pronóstico de la sobredosis por paracetamol
varía dependiendo de la dosis y el tratamiento empleado. En algunos casos, la
necrosis hepática masiva da como resultado un fallo hepático fulminante, con
complicaciones como hemorragias hipoglucemia, insuficiencia renal,
encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallo orgánico múltiple y
muerte en pocos días. En muchos casos, la necrosis hepática puede continuar,
volver la función hepática normal y el paciente puede sobrevivir con una
función hepática normal en un plazo de pocas semanas.
Diagnóstico
Los síntomas claros de toxicidad hepática pueden
sobrevenir en un plazo de 1 a 4 días, aunque en algunos casos éstos pueden ser
evidentes en tan sólo 12 horas. Pueden darse molestias en el cuadrante derecho
superior. Mediante análisis se puede determinar la existencia de necrosis hepática
masiva si se detectan niveles elevados de AST, ALT, bilirrubina y tiempos de
coagulación elevados (concretamente, tiempos elevados de protrombina). La
hepatotoxicidad del paracetamol se puede diagnosticar si después de una
sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los 1 000 UI/L. Sin embargo, los
niveles de AST y ALT pueden superar los 10.000 UI/L. En general, en la
hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son algo
superiores a los de ALT.
Existen nomogramas de paracetamol que permiten
estimar el riesgo de toxicidad basándose en su concentración en suero sanguíneo
tras un determinado número de horas. Para determinar el riesgo potencial de
hepatotoxicidad, el nivel de paracetamol debe ser seguido a lo largo del
nomograma estándar. Un nivel de paracetamol trazado durante las primeras horas
de ingestión podría subestimar la cantidad real en el organismo, debido a que
en ese momento el paracetamol podría estar aún absorbiéndose en el tracto
gastrointestinal. Una demora en la determinación del nivel de paracetamol en el
organismo no es recomendable, debido a que en estos casos las estimaciones
podrían no ser adecuadas y un nivel tóxico en cualquier momento es suficiente
para administrar el antídoto.
Sobredosificación
Medidas de rescate
Lavado gástrico
El tratamiento para sobredosis de paracetamol, sin
complicaciones, es similar al usado en otros medicamentos, un lavado
gastrointestinal. Adicionalmente, administrar N-acetilcisteína, ya sea por vía
intravenosa u oral, ayuda mucho en estos casos. Hay suficiente margen para que
el médico juzgue en este caso si es necesario un lavado gastrointestinal
completo o basta con administrar carbón activado. La absorción total del
paracetamol por parte del tracto gastrointestinal se completa en
aproximadamente dos horas. En estos casos, el jarabe de ipecacuana (un emético)
no es efectivo, debido a que inducevómitos y esto lo único que hace es retrasar
la efectividad del carbón activado y la N-acetilcisteína, al tener que
administrarlos después de que finalicen los vómitos. El lavado gástrico es
efectivo durante las dos primeras horas posteriores a la ingestión. Posterior a
eso, no tiene utilidad clínica.
Carbón activado
Normalmente, la administración de carbón activado
es más efectiva que el lavado gástrico. Éste absorbe bien el paracetamol, y por
lo tanto se reduce la cantidad que se absorbe en el tracto gastrointestinal.
Además, también plantea menos riesgo de aspiración que el lavado gástrico. Hace
tiempo había cierta renuencia a administrar carbón activado, debido al temor a
que también absorbiese la N-acetilcisteína. Estudios recientes han demostrado
que la cantidad absorbida por esta vía no supera el 39% cuando ambos se
administran conjuntamente. Otros estudios han mostrado que el carbón activado
parece ser beneficioso para el paciente. Hay un consenso general en administrar
carbón activado durante las primeras 4 horas tras la sobredosis; tras este
tiempo, depende del criterio del médico, pero de todas formas se considera un
tratamiento benigno. Si hay dudas sobre la ingestión de paracetamol junto a
otros medicamentos, entonces debe administrarse carbón activado. Hay
discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N-acetilcisteína administrada, o
incluso si ésta debe modificarse.
La dosis de carbón activado es de 2 g/kg de peso
del paciente hasta un tope de 100 gramos totales. En niños, la dosis es de 1
g/kg. Se administra por vía oral y puede ser junto a agua o jugo para
enmascarar en parte el mal sabor de éste.
Acetilcisteína
La N-acetilcisteína (NAC) actúa proporcionando
grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el metabolito tóxico y de esta forma
no ataquen a los hepatocitos. Si la NAC se administra en las primeras ocho
horas, se reduce notablemente la toxicidad. Si se administra pasadas ocho
horas, su eficacia se reduce debido a que ya habrá empezado la cascada de
reacciones tóxicas en el hígado, y el riesgo de necrosis hepática aumenta
considerablemente. La NAC oral es un medicamento seguro, es fiable en casos de
sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan reacciones adversas
con pronóstico fatal. El fabricante recomienda no administrar el NAC si existe
una encefalopatía, debido a que existen razones teóricas que arguyen que dicha
encefalopatía podría empeorar. A principios de 2004, la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) estadounidense
autorizó el uso, para pacientes con sobredosis de más de 10 horas, de un
preparado de NAC para infusión intravenosa (dosis total de 300 mg/kg) durante
un período de 20 horas, que carece de efectos pirogénicos. Este preparado se ha
usado con éxito durante años en otros países, comoAustralia, Canadá y Gran
Bretaña.
Administración
Dicho tratamiento consiste en una administración
inicial de 150 mg/kg durante 15 minutos, seguido de 50 mg/kg durante las cuatro
horas siguientes y finalmente 100 mg/kg durante las 16 horas restantes. La
formulación oral también puede disolverse, filtrarse y esterilizarse por un
farmacéutico del hospital para administración intravenosa. Ésta es una buena
opción en casos donde la vía enteral no es viable o está contraindicada. La
administración intravenosa de NAC está relacionada con casos de reacciones
alérgicas como choques anafilácticos y broncoespasmos.
En la práctica, si han transcurrido más de ocho
horas tras la ingestión, el carbón activado no es efectivo y debe administrarse
la NAC inmediatamente. Si han transcurrido menos de 8 horas, se debe
administrar carbón activado, empezar a administrar NAC y esperar a ver los
niveles de paracetamol. En pacientes con una sobredosis de menos de 8 horas, el
riesgo de hepatotoxicidad es reducido. Si se administran más de dos dosis de
carbón activado debido a que el paciente ha ingerido dos o más medicamentos,
las subsiguientes administraciones de carbón activado y NAC deben demorarse dos
horas. La NAC es eficaz si se administra con prontitud, pero puede ser efectivo
aún cuando hayan transcurrido 48 horas de la sobredosis.
En general, la NAC oral se administra enteralmente
con una primera dosis de 140 mg/kg seguidas de 17 dosis más, cada cuatro horas,
de 40 mg/kg o hasta que se obtengan concentraciones plasmáticas de paracetamol
no tóxicas. La NAC puede ser difícil de administrar debido a su sabor y es
frecuente que provoque vómitos y náuseas. Para maximizar su tolerancia, puede
diluirse del 20 % al 5 % a partir de las dosis comerciales. Los estudios
iniciales de laboratorio deben incluir bilirrubina, AST, ALT y el tiempo de
protrombina. Los análisis deben repetirse, al menos, diariamente. Una vez que
se ha determinado que se ha ingerido una dosis potencialmente tóxica, deben
administrarse las 17 dosis de NAC, aunque el paracetamol devenga indetectable
en sangre. Si se desarrolla un fallo hepático, deben continuarse las 17 dosis
hasta que se restablezca la función hepática normal o se efectúe un trasplante
de hígado.
Pronóstico
El riesgo de mortalidad por sobredosis empieza a
aumentar a partir de los dos días, alcanza un máximo a los cuatro y
posteriormente disminuye gradualmente. Los pacientes con una mala evolución
deben ser trasladados inmediatamente a un centro capaz de efectuar trasplantes
de hígado. La acidosis es el factor más ominoso que delata el riesgo de
mortalidad y la necesidad de un trasplante.
En pacientes no trasplantados, se ha establecido
un factor de mortalidad del 95 % cuando el pH sanguíneo se sitúa por debajo de
7,3. Otros indicadores de un mal pronóstico médico incluyen insuficiencia
renal, grado 3 o mayor de encefalopatía hepática, un tiempo de protrombina
marcadamente elevado o un aumento en el mismo del día 3 al 4. Un estudio ha
mostrado que un análisis del factor V menor que el 10 % del normal indica un
mal pronóstico (91 % de mortalidad), mientras que una relación menor a 30 entre
el factor VIII y el V son indicadores de un buen pronóstico (100 % de
supervivencia).
Incidencia ambiental y degradación
Uno de los fármacos más ampliamente encontrado y
en mayores concentraciones es el paracetamol, producto que puede encontrarse en
efluentes hospitalarios, efluentes de plantas de tratamiento, ríos y lodos.
Lamentablemente los medicamentos son diseñados para que posean determinadas
características, por ejemplo, aproximadamente el 30 % de los medicamentos son
lipofílicos, que significa que se disuelven en grasa pero no en agua. Esta
característica le permite a estos compuestos pasar a través de las membranas de
la célula y actuar dentro de las mismas. Por otro lado, los medicamentos se
diseñan para que sean persistentes, por lo que mantienen su estructura química
un tiempo suficientemente grande como para ejercer su acción terapéutica, así
que una vez que entran al medio ambiente persisten en el mismo.
El paracetamol en solución acuosa es susceptible
de sufrir una hidrólisis para formar el p-aminofenol, el mismo es susceptible
de degradarse en quinoneimina. La velocidad de degradación del paracetamol
crece con el aumento de la temperatura y de la luz. Esta velocidad es mínima a
un pH cercano a 6. Para estabilizar el paracetamol en solución, se suele añadir
un tampón y un agente antioxidante o captador de radicales. En la eliminación
del acetaminofeno se ha observado que reacciona con cloro para formar un gran
número de subproductos, dos de los cuales han sido identificados como tóxicos.
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