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Ketoconazol
El ketoconazol es un fármaco
antimicótico azólico, de la clase imidazol, en la cual también se encuentran:
clotrimazol, miconazol, econazol,butoconazol, oxiconazol, sulconazol,
bifonazol, tioconazol, fluconazol eitraconazol como más importantes.
Químicamente se caracteriza por la
presencia del grupo imidazol y de un grupo piperazina, siendo su fórmula
molecular C26H28Cl2N4O4
Farmacocinética
La asimilación en el tubo digestivo es
incompleta, aunque aceptable. Al ser un agente dibásico débil, requiere un medio
ácido para su disolución y absorción. Tras la absorción alcanza niveles
plasmáticos máximos entre una hora y dos después de la toma del fármaco junto
con la comida. Enplasma presenta una vida media de dos horas, aunque la
eliminación es bifásica. La unión a las proteínas del plasma es del 99%
(estudios "in vitro"), fundamentalmente a albúminas, siendo el paso
al líquido cefalorraquídeo insignificante. Se metaboliza intensamente en el
organismo, fundamentalmente por la inactivación de los grupos imidazol y
piperacinagracias a las oxidasas dependientes del citocromo P450 del hígado,
transformándose en metabolitos inactivos. Su escasa eliminación en forma activa
por la bilis y la orina hace que no sea necesario ajustar las dosis en
pacientes con insuficiencia renal.
La excreción es fundamentalmente por vía
biliar, por lo que podemos encontrar los metabolitos inactivos en heces. Por
vía renal se elimina un 13% aproximadamente, y de ese porcentaje tan sólo un 4%
es fármaco activo. Tiene escasa capacidad para penetrar en las células
epidérmicas, por lo que su aplicación tópica no conlleva absorción por parte
del organismo.
Mecanismo de acción
Su oxidación por parte de los sistemas
enzimáticos dependientes del citocromo P450 interfiere el metabolismo del
lanosterol (dificulta la 14-desmetilación) lo que lleva a una disminución del
ergosterol y, de forma secundaria, a un acúmulo de esteroles anómalos
(esteroles 14-alfa-metilados). Al ser mucho más importante el ergosterol para
la pared de los hongos que para la de las células humanas, y debido a la mayor
afinidad de los primeros por los azoles, se explica la acción selectiva del
ketoconazol. La falta de ergosterol altera la permeabilidad de las membranas de
los hongos lo que lleva a una desestructuración de los orgánulos intracelulares
y de la capacidad de división.
Secundariamente, el acúmulo de esteroles
anómalos contribuye a la fragilidad y muerte celular. Esta situación se ve
reforzada por un cierto efecto del ketoconazol sobre la síntesis de otros
compuestos químicos como son los fosfolípidos y los triglicéridos.
Finalmente, en algunos hongos (como es
el caso de las Candidas) impiden la transformación en pseudohifas, lo que las
hace más sensibles a la acción de los leucocitos del organismo.
Indicaciones
Es uno de los fármacos de elección en
infecciones candidiásicas con unas duraciones del tratamiento muy variables:
desde cinco días en una candidiasis vaginal hasta un año en las onicomicosis
candidiásicas.
También se puede utilizar en infecciones
por histoplasmas y blastomicetos, y en algunos casos de coccidiomicosis y para
coccidiomicosis.
Usado tópicamente presenta utilidad
frente a algunos dermatofitos como Trichophyton spp., Epidermophyton
spp.,Microsporum spp. y frente a levaduras como la Malassezia spp. (Pityrosporum
spp.). Esto lo hace eficaz ante la pitiriasis versicolor, la dermatitis
seborreica y algunas tiñas. También existen fórmulas de Ketoconazol al 1% o 2%
en presentación de champú, las cuales son utilizadas para el tratamiento y
profilaxis de infecciones en las cuales la levadura (Pityrosporum ovale) está
implicada, así como la pitiriasis versicolor (localizada), la dermatitis
seborréica y la pitiriasis capitis (caspa).
Usado a altas dosis produce una
supresión androgénica rápida, por lo que se emplea también como tratamiento de
alguna de las complicaciones del cáncer de próstata diseminado.
Interacciones
Por vía oral su necesidad de absorberse
en medio ácido hace que disminuya su absorción en pacientes que toman
antiácidos, por lo que la toma de estos y el ketoconazol debe diferir al menos
dos horas. Otros fármacos que reducen laacidez del estómago son los
antagonistas H2 (cimetidina o ranitidina, por ejemplo) y los inhibidores de la
bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, ...).
Algunos autores aconsejan, en estos
casos, tomar el ketoconazol junto con una bebida de cola.
La implicación del citocromo P450
hepático en el metabolismo del ketoconazol hace que presente interferencia con
otros medicamentos que utilizan la misma vía. Así, por ejemplo, la isoniacida,
la carbamacepina, la fenitoína y la rifampicina, al aumentar la actividad
enzimática hepática, disminuyen los niveles de ketoconazol en sangre. El caso
contrario es el delritonavir, que aumenta los niveles del ketoconazol en la
sangre.
A su vez, el ketoconazol puede alterar
el metabolismo de otros fármacos. Esto suele acarrear un aumento de los efectos
secundarios de estos fármacos, por lo que en ocasiones estará contraindicada la
toma conjunta y en otras habrá de hacerse bajo estricto control médico.
Finalmente, se han documentado
reacciones "tipo disulfiram", por lo que se desaconseja el consumo de
alcohol durante el tratamiento.
Según la literatura médica, el
Ketoconazol utilizado en forma de champú no se absorbe percutáneamente, por lo
que su uso no implica sobredosificación o interacción medicamentosa a menos que
se trate de casos en los que se han aplicado corticoides tópicos en la zona a
tratar.
Embarazo y lactancia
Al no absorberse por vía tópica, no existe contraindicación en ninguno
de los dos casos. Por vía oral ha demostrado alteraciones fetales en ratas, por
lo que no se aconseja su uso en mujeres embarazadas o lactantes.
Reacciones adversas
Siguiendo los criterios de la CIOSM, las reacciones adversas (RAM)2 por
vía oral más observadas con este medicamento han sido:
• Frecuentes (>1/100, <1/10; es decir menos de una de cada 10 tratamientos pero más de una cada 100): Náuseas,vómitos, dolor abdominal y prurito.
• Infrecuentes (>1/1.000, <1/100; es decir menos de una de cada 100 tratamientos pero más de una cada 1.000): Dolor de cabeza, mareos, fotofobia, diarrea, dispepsia, rash, alopecia, ginecomastia.
• A nivel metabólico se aprecian elevaciones de las enzimas hepáticas y disminución de la testosterona en sangre, lo cual puede precisar seguimiento médico.
La aplicación tópica de ketoconazol puede originar eccema de contacto.
• Frecuentes (>1/100, <1/10; es decir menos de una de cada 10 tratamientos pero más de una cada 100): Náuseas,vómitos, dolor abdominal y prurito.
• Infrecuentes (>1/1.000, <1/100; es decir menos de una de cada 100 tratamientos pero más de una cada 1.000): Dolor de cabeza, mareos, fotofobia, diarrea, dispepsia, rash, alopecia, ginecomastia.
• A nivel metabólico se aprecian elevaciones de las enzimas hepáticas y disminución de la testosterona en sangre, lo cual puede precisar seguimiento médico.
La aplicación tópica de ketoconazol puede originar eccema de contacto.
